重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（二）

五、重症患者IFI的预防

（一）一般预防

积极进行原发病治疗，尽可能保护生理屏障，减少不必要的侵入性操作。已经存在生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应尽早恢复生理屏障，例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等；对于具有免疫功能抑制的患者，需要促进免疫功能的恢复。

加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。

推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复生理屏障。(E级)

推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强ICU环境的监控。(E级)

（二）靶向预防

对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势^[59]。

在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高危因素的粒缺患者^[45]，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者^{[45，60，61]}；高危的HIV感染患者^[45]等。

对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制过程结束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解^[46]。

推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行预防治疗。(A级)

ICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的ICU停留时间超过72小时；具有外科吻合口漏；具有感染性休克^[28]的患者等，均为IFI的高危人群，研究显示出预防治疗的优势。但2006年的荟萃分析显示，预防性用药虽然降低了真菌感染的发生率，但是不改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题^[62]。

因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。

推荐意见4：对于ICU中无免疫抑制的患者一般不进行预防治疗。( C级)

（三）预防性治疗药物种类的选择

考虑到两性霉素B脱氧胆酸盐的输注相关反应和肾毒性，故不适合应用于预防阶段。有研究显示了小剂量的两性霉素B（0.2mg/kg/d）有利的预防作用 ^[63]。目前常以两性霉素B脂质体作为替代。研究表明危重肝移植患者应用两性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积剂量为1～1.5g，如果同时存在肾脏替代治疗，剂量可用到5mg/kg/d ^[64-66]。2005年，西班牙 Lopez-Medrano F 汇总了五项两性霉素B脂质体应用于肝移植患者的研究，结果显示预防真菌感染的用药剂量通常为5mg/kg/d^[67]。

氟康唑对于预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能够起到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，部分研究建议首剂加倍（800mg）。当肌酐清除率低于25ml/min，剂量降至200mg/d^[68]，氟康唑静脉使用剂量有100mg/d^[69],200mg/d^[70],400mg/d^[71]等不同推荐。

伊曲康唑的抗菌谱广，可以扩展到曲霉和非白念珠菌。预防治疗通常使用伊曲康唑口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d。为减少口服液的胃肠不良反应，可使用初始几天伊曲康唑胶囊和口服液联合应用的方法，或者短期应用静脉注射液后转换为口服制剂^[72]。

预防性应用伏立康唑可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生^[73，74]，但一级和二级预防的研究尚在进行中。

棘白菌素类，例如卡泊芬净和米卡芬净，用于IFI的预防是有效而安全的，通常卡泊芬净和米卡芬净的剂量为50mgiv qd^[75，76]。

氟胞嘧啶的抗菌谱相对狭窄，同时它有明显的毒副作用，且单药使用易出现耐药,不作为推荐使用。

六、重症患者IFI的治疗

（一）抗真菌治疗原则

由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗^[77]。

1、经验性治疗

针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。

关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者^[78]。研究表明，对于这类患者应用两性霉毒B脂质体^[79]、氟康唑^[80-82]、伊曲康唑^[83]、伏立康唑^[84]、卡泊芬净^[85]等药物，临床症状改善明显。

推荐意见5：对于ICU中拟诊IFI的患者，建议进行经验性治疗，药物的选择要参考多方面因素。（E级）

2、抢先治疗

针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。它的重要意义在于尽可能的降低不恰当的经验性治疗导致的不必要的抗真菌药物的使用，降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性。现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多^[86。87]。

抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步。目前建立在非培养基础上的微生物学方法处在最前沿。新的血清学诊断方法（半乳甘露聚糖和β-D-葡聚糖）和/或对于真菌特异DNA的PCR技术，与临床征象，培养，尤其是CT扫描一起，对于开始抢先治疗、监测疾病的病程和评价治疗的反应是有潜力的。抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发^[88]。

推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。（E级）

推荐意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（C级）

3、目标治疗

针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。

对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药。白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其他唑类、 棘白菌素类等药物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时则不应选择氟康唑，而应选择两性霉素B脂质体，伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净等。

大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少数患者能确诊。有关治疗药物的研究多集中在初始治疗^[89-91]和对难治性患者的治疗^[92]方面，还有联合治疗^[93，94]。

（二）器官功能障碍与抗真菌治疗

ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害，是ICU医生必须面对的难题。

1、常用抗真菌药物对器官功能的影响

两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。

与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低^[44，95-98]，肝毒性无明显差异 ^[97，99]。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少 ^{[79，95，97，100，101]}，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高^[102]，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体^[91，103]。

几乎所有的唑类抗真菌药都有肝脏毒性^[104]，但目前尚缺乏ICU患者使用唑类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。伊曲康唑对肝肾等器官的功能有一定影响，但肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐^[83]，其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应重新评价使用该药的必要性。与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，但停药后可恢复。

以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常，但肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐^[96]。米卡芬净的不良反应与卡泊芬净类似，可导致血胆红素增高，但几乎不影响肾功能^[105，106]。

推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级)

2、肝肾功能损害时抗真菌药物的选择

（1）肝功能不全时药物的选择和剂量调整

肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能，若无明显肝功能不全的临床表现，但转氨酶轻度升高，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；若出现肝功能不全的临床表现且转氨酶升高至正常5倍，应考虑停药。停药后仍应密切监测肝功能。

伊曲康唑应用于肝硬化患者时，其清除半衰期会延长，应考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用伊曲康唑。

在轻度或中度的肝功能不全患者中，可在密切监测肝功能的情况下使用伏立康唑，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于严重肝功能障碍患者的研究。

卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分5～6)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分7～9)时需减量至35mg/d。目前尚无重度肝功能障碍(Child-Pugh评分>9分)患者的用药研究，若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。

（2）肾功能障碍或衰竭时药物的选择和剂量调整

氟康唑80%由原型经肾脏排出，肌酐清除率>50ml/min，不需调整，<50ml/min剂量减半。

伊曲康唑其赋形剂羟丙基-β-环糊精从肾脏代谢，故肌酐清除率<30ml/min时，不推荐静脉给药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达53%以上，若患者肠道吸收功能尚可时可考虑改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。

伏立康唑其赋形剂磺丁-β-环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率<50ml/min时，不推荐静脉给药。口服制剂生物利用度达95%以上，若患者肠道吸收功能尚可，可考虑改为口服用药^[5]。

卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。

3、器官功能障碍时两性霉素B的使用

延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应。研究证实24小时持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性^{[97，107-109]}。另外，两性霉素B脱氧胆酸盐价格便宜，因此，24小时持续静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段^[110]。

推荐意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(C级)

应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性 ^[97]。另外，应尽量避免两性霉素B与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透性，出现肝脏损害^[98]。

在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高(血肌酐＞2.5 mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量＞500mg时仍无效时，应考虑换药^[44，97]。

使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素B的肾毒性与两性霉素B给药剂量呈正相关^[111]。肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素B后(总剂量大于4g)^[5]。多项研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗IFI，疗效并无显著差异，但两性霉素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越高。一般认为两性霉素B脂质体3～5mg/kg/d较为适宜^[112]，不宜进一步增加用药剂量。

4、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整

血液透析和血液滤过时药物代谢及药效动力学的影响因素复杂多样，主要影响因素有药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运速率常数和药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则血液透析和血液滤过时清除越多；若药物筛过系数低，则血液透析和血液滤过时清除较少。

表 CVVH、CVVHD及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整^[113，114]

注：CVVH、CVVHD及CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h

两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。氟康唑蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。伊曲康唑的蛋白结合率99%，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但β-环糊精可以经血液透析清除^[115]，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除β-环糊精。伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液滤过和血液透析时亦无需调整剂量。

推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行IFI治疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量。(D级)

（三）免疫调节治疗

对于IFI的治疗还包括免疫调节治疗。主要包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白细胞介素（Interleukins）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞数输注等。免疫调节治疗的目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等^[116]。有研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究^[117]。目前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模型研究或个案报道，故尚不被推荐作为常规治疗。

（四）外科治疗

有些IFI的情况尚需进行外科手术治疗^[118]，例如对于曲霉肿^[119]，外科摘除是明确的治疗方法；对于鼻窦感染^[120,121]，治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在大多数病例中就足以治疗；对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术^[122]，并且术后要实施药物治疗。当然对于IFI患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。

七、常见抗真菌药物特点

与其它抗感染药物不同，目前抗真菌药物在中国市场可选择范围相当有限，并且受限于经济、实验测定条件和医生对真菌感染的认识。具体应用要结合患者个人情况，并参照药品说明书。

（一）多烯类

1、两性霉素B：①适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者；②药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢。③用法与用量：静脉给药，每天0.5-1.0mg/kg. ④注意事项：传统的两性霉素B制剂具有严重的肾毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测。在肾功能显著下降的情况下应予以减量、并应避免与其它肾毒性药物合用。

2、两性霉素B含脂制剂：目前有3种制剂,包括两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胶质分散体 (ABCD)和两性霉素B脂质体(L-AmB) INSERT INTO [Articles] ([id], [CateID], [dcid], [bzid], [usid], [usnm], [hsid], [type], [cate], [asid], [as01], [as02], [as03], [as04], [as05], [aidx], [rsid], [rs01], [rs02], [rs03], [rs04], [rs05], [ridx], [stats], [shop], [title], [stitle], [keyword], [text], [intro], [date], [stdate], [ovdate], [isimg], [ishow], [image], [author], [ishuman], [reprice], [isprice], [ressize], [texture], [bithot], [vcount], [rcount], [tcount], [pcount]) VALUES 因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织,减少了在肾组织的浓度,故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备,价格较昂贵。①适应证: 可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者；无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B 制剂的患者。②药代动力学:非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集,肾脏中则较少蓄积。③用法与用量: 推荐剂量ABLC为5 mg/kg,ABCD为3-4 mg/kg, L-AmB为3-5 mg/kg。起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h。④注意事项:肾毒性显著降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能。

（二）唑类

1、氟康唑：①适应证：深部念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵袭性念珠菌病的预防和治疗。②药代动力学：口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低，肾脏清除，血浆半衰期为20-30小时，血中药物可经透析清除。③用法与用量：侵袭性念珠菌病400-800mg/d.念珠菌病的预防：50-200mg/d,疗程不宜超过2-3周。④注意事项：长期治疗者注意肝功能。

2、伊曲康唑：①适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的IFI患者。②药代动力学：蛋白结合率99%，血浆半衰期为20-30小时。经肝P450酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄。③用法与用量：第1-2天200mg,静脉注射，每天2次；第3-14天200mg,静脉注射每天1次;输注时间不得少于1小时；之后序贯使用口服液，200mg每天2次。④注意事项：长期治疗时应注意对肝功能的监测，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同一通路。

3、伏立康唑：①适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染等。②药代动力学：高危患者中呈非线性药代动力学，蛋白结合率为58%，组织分布容积为4.6L/kg.清除半衰期为6-9小时。③用法与用量：负荷剂量：静脉给与6mg/kg,每12小时1次，连用2次。输注速度不得超过每小时3mg/kg，在1-2小时内输完。维持剂量:静脉给予4 mg/kg,每12 h 1次。④注意事项：中度至重度肾功能不全患者慎重经静脉给药。

（三）棘白菌素类

1、卡泊芬净：①适应证：发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。②药代动力学：血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率〉96%，清除半衰期为40-50小时。③用法与用量：首日给予一次70mg负荷剂量,随后50mg/d的剂量维持.输注时间不得少于1小时，疗程依患者病情而定。④注意事项：对肝功能受损的患者慎重用药。

2、米卡芬净：是一类新型水溶性棘白菌素类脂肽，它对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌。目前主要用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染。本品体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，主要在肝进行代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少。主要的不良反应是肝功能异常,但发生率并不高。其用于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150mg/d，预防造血干细胞移植患者的念珠菌感染的推荐剂量为50mg/d。

（四）氟胞嘧啶

氟胞嘧啶：①适应证：很少单一用药，一般联合两性霉素B应用于全身念珠菌病，隐球菌病。②药代动力学：口服迅速，几乎完全吸收，经口和非胃肠道给药均可达到相同血药浓度，蛋白结合率低，组织分布广泛，经肾脏以原形消除，血浆半衰期为2.5-5.0小时。③用法与用量：若肾功正常，初始剂量50-150mg/kg分四次给药，6小时一次；若肾功不全，初始剂量25mg/kg，但随后的用量和间期需调整以使血清峰值浓度达到70-80mg/L。④注意事项：监测血肌酐水平一周两次，调整合适剂量，规律监测血细胞计数和肝功情况，当与两性霉素B联用时，两性霉素B会使氟胞嘧啶清除率减低。