科研项目
百草枯中毒的救治
百草枯中毒的救治
田英平1,邱泽武2
中国实用内科杂志 2007年8月第27卷第15期
【关键词】 百草枯；中毒;；诊断；治疗；预后
【关键词】 百草枯；中毒;；诊断；治疗；预后
Keywords Paraquat; Poisoning;Diagnosis;Treatment; Prognosis
百草枯（paraquat）为联吡啶类除草剂，化学名为1, 1c-二甲基-4, 4c联吡啶阳离子盐。随着百草枯在农业生产中的广泛应用，中毒事件日渐增多。虽然有关百草枯中毒的研究很多，但临床治疗效果仍然不能令人满意，病死率通常达50% ～80%。结合笔者自身体会，现就百草枯中毒救治中的有关问题加以讨论。
1 百草枯中毒的诊断
1 百草枯中毒的诊断
百草枯可以经消化道、皮肤和呼吸道吸收。一般情况下，完整的皮肤能够有效阻止百草枯的吸收,但长时间接触，如穿被百草枯溶液污染的衣服，阴囊或会阴部被污染，破损的皮肤大量接触，大面积皮肤被浓缩液污染，仍有可能造成全身毒性。百草枯不挥发，按说明书使用时，所喷出的雾滴较大，不易被吸入肺中，通常不会引起严重的全身中毒，但也有学者对此提出质疑[1]。经静脉途径中毒极为少见，但若中毒病情更加凶险[2]。临床常见百草枯中毒为消化道吸收，多为自服或误服。当百草枯接触史明确时诊断通常不难，但由于百草枯中毒后有相对稳定时期，加之中毒时血、尿检测百草枯的方法远未普及，毒物接触史不明时诊
断困难，特别是难以早期做出诊断，影响预后。笔者曾会诊1名10岁男童，因玩耍含有百草枯残留液的瓶子，未行洗手进食西红柿，半天后出现恶心、呕吐等消化道症状，随后出现肾功能损害、肝功能损害，一度误诊为/急性胃肠炎、流行性出血热、胆系感染，多科转诊，至发病10 d左右出现肺损伤，呼吸窘迫。经详细追问接触史，检测血中含有百草枯，证实为百草枯中毒。国外资料也有报道，儿童常由于接触史不明而被误诊[3]。当患者出现不明原因肾、肝损害及肺损伤改变时，特别是呈序贯发病，应注意排除百草枯中毒。有些患者声称百草枯虽进入口中但未咽下，事实是不少此类患者血中仍能检测到高质量浓度的百草枯，并出现百草枯中毒的临床表现，在不能进行血、尿检测时仍应按百草枯中毒进行处理。
2 百草枯中毒的治疗
2．1 清除消化道的毒物 百草枯口服后迅速吸收，数小时内即达血浆峰质量浓度，因此清除消化道中毒物应争分夺秒。虽然百草枯对局部黏膜有腐蚀性，但催吐不是禁忌证，特别是不具备洗胃条件的现场处置，催吐不失为紧急排毒
措施。动物实验显示，百草枯主要在小肠吸收，在胃内吸收很少[4]。如果在百草枯进入小肠前洗胃，将大大减少百草枯吸收入血，尽早彻底洗胃成为改善预后的重要措施之一[5-8]。由于百草枯在碱性条件下可分解，可用2%碳酸氢钠溶液洗胃，紧急情况下用清水也可，稀释的漂白土溶液洗胃应为可行的选择，洗胃直至洗胃液无色无味为止。通常洗胃液应用不少于5 L，切不可因洗胃而延缓吸附剂（如漂白土、活性炭）的注入时间。当有消化道出血时，可用去甲肾上腺素盐水（每100mL盐水中含8mg去甲肾上腺素）洗胃，既有利止血，又由于可收缩胃黏膜血管而延缓毒物吸收。由于百草枯对消化道黏膜的损害，操作应轻柔，避免洗
胃并发症。百草枯在肠道长时间存留将增加百草枯的吸收,，成功的导泻可降低血中百草枯含量，如何成功导泻一直是中毒救治中令人困惑的问题。百草枯中毒的成功导泻应是尽快排出含有吸附剂的粪便，时间越短越好，导泻剂可以用甘露醇、硫酸镁，甚至可行全消化道灌洗。生大黄具有抗过氧化损伤、抑制炎性反应作用,又有导泻功效,临床试用有一定效果[5]。然而，国外学者曾对洗胃和导泻的效果提出质疑，认为缺乏循证医学的证据。我们在实际工作中虽用多种导泻措施，仍有部分患者排出含百草枯的绿色粪便数日。如何尽快成功导泻，有待临床研究完善。
目前常用的吸附剂为漂白土（ fuller earth）和活性炭。每100 g漂白土可吸附6 g百草枯。漂白土由皂土（bentonite，膨润土）或黏土加工而成，以蒙脱石粉为主要矿物成分，通常配成15%漂白土悬浮液和7%皂土悬浮液，可少量频服，1000 mL顿服患者多不耐受而呕吐，影响吸附效果[5]。100 g活性炭可吸附8～10 g百草枯，可用活性炭悬浮液洗胃导泻。有资料显示，漂白土可致高钙血症和粪石性肠梗阻，应引起注意[9]。
2．2 清除血液中的百草枯
2．2．1 利尿 百草枯主要以原形经肾小球滤过和肾小管主动排泄，在肾小管很少吸收，希望通过补液强迫利尿增加百草枯的排泄量。有学者提出，开始时每日尿量可维持在12～16 L，而有些学者持反对意见，认为利尿作用有限，且存在增加肺水肿和肾功能衰竭的机会，不应提倡。百草枯中毒后患者多有恶心、呕吐，加之导泻，使消化道液体丢失。因此，应保证足够的静脉补液量，以有利肾脏最大限度排泄百草枯，同时又不造成心、肾损害。
2．2．2 血液净化 目前临床广泛应用血液透析（HD）、血液灌流（HP）、持续动静脉过滤（CAVH）治疗百草枯中毒。HP和HD对血中百草枯有肯定的清除作用，特别是HP，在血中百草枯质量浓度低于012 mg/L时仍有清除作用，HP和HD联合应用可增加百草枯的清除率[10]。但对其能否改变百草枯中毒预后有不同的看法。Hampson等[11]研究认为，只有在患者体内百草枯质量浓度处于临界水平时及时进行HP或HD才可能有效，如果患者血中百草枯质量浓度超过3 mg/L时，无论中毒多长时间，无论何时进行HP及HD，也无论是单次或重复进行HP及HD，均不能改变患者预后，因此这类患者不考虑HP或HD。Suzuki等[12]研究也有相似结果，认为根据生存曲线预后很差的患者，HP虽能延长生命，但不能根本改变患者预后。在用HP方法进行的动物实验中，给猪灌服百草枯（70 mg/kg）后2 h开始HP，进行2 h后停止，约排出毒物的51%，实验动物均死亡；如果将HP时间延长至6 h，则3/4动物存活[13]。临床中也有不少应用以活性炭为吸附柱，HP或强化HP成功救治百草枯中毒的报道，甚至是严重中毒患者[14]。我们的临床观察也提示，早期反复HP加HD能挽救部分患者生命[5]。血液中的百草枯与血运丰富的器官，如肝、肾、心脏中的百草枯存在快速的交换平衡，而与肺存在缓慢的交换平衡，给予HP或HD，随着血中百草枯的下降，器官中百草枯将部分释放，即使是较少的量[15]。因此,，适时的HP和HD将减轻百草枯对靶器官的损害,，改善预后，对于不能监测血、尿百草枯质量浓度的患者，不应轻易放弃血液净化这一有效措施。关于应用时机、方法及对象，有待更多临床研究完善。从目前资料看,关于CAVH对百草枯中毒的疗效,未能显示有更多优势。
2．3 抗脂质过氧化 百草枯中毒的机制尚不清楚，通常认为百草枯是一种电子受体，可分布于各组织器官。特别是经Ⅰ型、Ⅱ型肺泡细胞从血液中主动摄取百草枯，蓄积于肺脏。百草枯作用于细胞内的氧化还原反应，在细胞内产生自由基,，引起细胞膜脂质过氧化，从而造成细胞组织损害。肺、肾为主要的靶器官，呼吸窘迫为主要死因。多年来人们一直探索用抗氧化剂减低百草枯的毒性，维生素C、维生素E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸为公认的抗氧化剂，在动物实验中也显示能减轻百草枯所致的过氧化损伤。也有人认为，去铁胺不仅有抗氧化作用，且具有类似多胺的结构，可以通过浓度依赖性竞争抑制Ⅱ型肺泡细胞对百草枯的摄取。近来研究显示，茶多酚、异丙酚、银杏叶提取物、褪黑素、沐舒坦等可减轻百草枯所致的肺组织过氧化损伤，同时也可调节抑制某些炎性因子，减轻肺纤维化[16-19]。但所有这些研究均未经过大样本有说服力的临床资料证实。
2．4 免疫抑制药物 百草枯中毒所致的肺纤维化可能与免疫介导的损伤有关，免疫抑制剂可以对抗非特异性炎症，抑制粒细胞和巨噬细胞释放氧自由基，从而抑制肺损伤和肺纤维化。无论是/加勒比方案（环磷酰胺、地塞米松、呋塞米、B族维生素和维生素C），还是我国台湾地区的冲击疗法，都对使用肾上腺皮质激素和环磷酰胺提出了肯定看法，认为其能提高非暴发型中重度百草枯中毒患者的存活率，甚至挽救了1例重度中毒的妊娠妇女，使母婴平安[20-22]。在一项临床研究中，对根据血浆百草枯质量浓度生存曲线提示病死率在50%～90%的23例重度百草枯中毒患者，随机分为对照组7例，研究组16例，两组服毒量差异无显著性意义，对照组给予常规治疗，研究组给予冲击疗法[开始使用甲泼尼龙每天1 g，连用3 d；环磷酰胺每天15 mg/kg，连用2 d；以后氟美松每天20 mg，直到氧分压（PaO2）>10.64 kPa，一旦PaO2<7.98 kPa，再次重复使用甲泼尼龙和环磷酰胺，结果对照组病死率85.7% （6/7），研究组病死率31.3%（5/16），二者之间差异有显著性意义（P=0.0272）[21]。也有学者对环磷酰胺-甲泼尼龙治疗方法的有效性持否定看法。根据我们的经验，环磷酰胺-甲泼尼龙治疗方法对部分中重度百草枯中毒患者有效，对暴发型患者无效；能加快肺部局限性病变的吸收，对双肺弥漫性病变无效；在经激素治疗恢复的患者中，有1例出现单侧股骨头坏死。因此，激素治疗的不良反应应引起重视。关于激素和环磷酰胺在百草枯中毒救治中的应用适应证及方法目前临床还在完善阶段。
2．5 其他治疗 有人认为，心得安可与结合在肺组织的百草枯竞争；维生素B2与百草枯的化学结构式同属季胺类型，能对抗百草枯的吡啶结构；二者均能拮抗肺泡细胞对百草枯的摄取，但应早期应用。百草枯抗体用于治疗百草枯中毒尚处于探索阶段；放射治疗百草枯中毒所致的肺纤维化是否有益，尚需更多临床病例严格随机对照研究证实；乙醇对百草枯中毒的影响尚有争议，不断有饮酒后百草枯中毒程度较轻的报道，认为乙醇可能通过改变百草枯活性基团而影响其毒性,还可诱导合成金属硫蛋白，加强清除自由基。百草枯中毒一旦出现呼吸衰竭病情很难逆转，通常将PaO2<5.32 kPa作为氧疗的界限，进行机械通气可以为肺移植做准备，有患者在中毒后44 d肺移植并获得成功，为百草枯中毒晚期患者治愈带来了希望，移植时机应在体内贮库中的百草枯完全排出之后进行，否则移植肺仍可因百草枯毒性而再次诱发肺纤维化。
3 百草枯中毒的预后
百草枯中毒患者预后受多种因素影响。皮肤、呼吸道吸收中毒者由于百草枯吸收量较少而程度较轻。国内外研究资料显示,影响消化道途径百草枯中毒患者预后的最主要因素是服毒量[5-8]。许多患者服一口的量（20%百草枯溶液），甚至一小口已足以致命[1]。通常百草枯口服量<20 mg/kg，称为轻型中毒，症状表现较轻，多局限于胃肠道，经治疗多数患者能完全康复。根据我们的体会，即使服百草枯量不足5 mL，如不及时救治，后果仍难预测。服百草枯量为20～40 mg/kg，称为中重型中毒，患者多出现肾功能衰竭及肺纤维化，虽经治疗，大多数于2～3周内死亡。如服百草枯量>40 mg/kg时出现急性暴发型中毒，患者很快出现多器官功能衰竭，在1～4 d内死亡，很少超过1周[23]。血、尿百草枯质量浓度可以预测百草枯中毒患者的预后。根据Hart等[24]研究，不同时间点百草枯血浆质量浓度能提示预后。在开始24 h内，尿中百草枯质量浓度>1 mg/L时，提示患者预后恶劣，甚至能比血浆百草枯质量浓度更早提示预后[25]。患者年龄、摄入百草枯后能否及时洗胃、尽早血液净化，也是影响患者预后的因素[5-8]。有人认为，饱餐后服百草枯，胃中食物可使大部分百草枯失活，中毒较轻；而空腹服毒，快速吸收，中毒严重。在临床表现中，外周血白细胞升高、肾功能受损出现早、程度重为预后不良的指征。百草枯主要通过肾脏以原形排泄，肾功能早期受损，将大大降低百草枯的排泄率，从而加重其他器官百草枯的蓄积和损伤，成为影响预后的重要因素之一。百草枯中毒的主要死因为呼吸衰竭，肺部病变出现晚、局限者有望恢复，病变出现早、广泛者预后恶劣。
4 百草枯中毒的社会问题
由于百草枯对人、畜的剧烈毒性和中毒后治疗的无奈，对于百草枯的广泛使用一直存在争议，特别是遭到了发展中国家医学学者的反对，一些欧盟国家如瑞典等一直拒绝在本国使用百草枯。百草枯进入土壤很快失活，对环境无污染性，在农业生产中使用已势不可挡。由于接触方便，中毒事件日渐增多，已成为急诊科常见急症，危害甚至超过了有机磷农药中毒[5]。因此，有关部门应加强百草枯产品监测，保证加入的恶臭剂和致吐剂合格，从而减少误服后吸收，降低危害程度。日本已于20世纪80年代将百草枯溶液浓度降为5%，有借鉴意义。开通心理咨询应急热线，避免自杀服毒者接触百草枯应能起到一定作用。加强培训，普及百草枯血、尿检测方法，使基层医务人员熟悉百草枯中毒的早期救治，以期挽救部分患者生命。目前迫切需要多中心协作，加强科研投入，探寻百草枯中毒的特效解毒治疗方法。
参考文献（略）
参考文献（略）
冀公网安备 13090202000217号
